發(fā)布日期：2023-08-09
ISCT國際細胞和基因治療學會認為細胞和基因治療領域正處于思考未來非試驗性的細胞和基因擴大治療的一個合適時機。
“非試驗性準入”是指提供未經(jīng)批準的干預措施，其主要目的是治療患者，而不是在臨床研究的背景下研究此類干預措施的安全性和有效性。
在美國，患者對通過“擴展途徑”獲得基于細胞和基因治療越來越感興趣。
這是美國最常用的同時也是在美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)法規(guī)下合法可用獲取未批準產(chǎn)品的途徑。
FDA在2021財年收到了417份生物制品擴大準入申請，高于10年前2011年的100份申請。這種對擴大獲取途徑的日益增長的興趣可能反映了大眾對基于細胞和基因干預方法的巨大希望。
新冠病毒疫情也推進了醫(yī)藥產(chǎn)品擴大獲取途徑的發(fā)展。在新冠治療上用生物制品如恢復期血漿和抗體制品(在FDA發(fā)布緊急使用授權(quán)之前)以及基于細胞的干預措施治療，都屬于醫(yī)學擴大應用的范疇 。
除了患者對非試驗性治療的興趣增加，監(jiān)管環(huán)境也在不斷變化。
2018年,《聯(lián)邦嘗試權(quán)法》在美國為非試驗性準入開辟了一條新的途徑，在產(chǎn)品上市批準之前，可以不需要FDA的授權(quán)。
不過傳統(tǒng)醫(yī)藥產(chǎn)品開發(fā)商很少公開表示有興趣通過“嘗試權(quán)”途徑提供研究產(chǎn)品，而細胞和基因治療開發(fā)商對此路徑是有興趣的。
在美國，多個州也通過了“嘗試權(quán)”法律，專門關注基于細胞和基因的干預措施。
例如，2017年通過的一項德克薩斯州法律尋求增加獲得“研究干細胞治療”的機會，2022年4月，亞利桑那州頒布了一項“嘗試2.0權(quán)利”法案，旨在增加獲得“個性化治療”的機會。
FDA也在探索“中間”上市途徑的可能性——為某些細胞干預提供比完全生物制品許可申請更大的靈活性。雖然關于這種中間途徑可能采取什么形式尚不清楚，但FDA官員最近的發(fā)言表明，部分基于細胞的產(chǎn)品的監(jiān)管肯定會發(fā)生變化。（參見：最新 | 美國FDA細胞管理政策即將迎來大變化，中國會跟隨嗎？）
在這種不斷變化的監(jiān)管環(huán)境中，商業(yè)環(huán)境也在不斷變化。例如，美國和許多其他國家一樣，很多診所聲稱有用于各種適應癥的干細胞療法，其中一些診所在其營銷陳述中使用擴大準入和“嘗試權(quán)”的說辭。
新的商業(yè)模式也在出現(xiàn)，如NGO組織宣傳自己能協(xié)助“嘗試權(quán)”請求或從擴大的獲取計劃中收集真實世界的證據(jù)。
在這種背景下，2022年，國際細胞和基因治療學會(ISCT)成立了一個擴大準入工作組。該工作組由具有科學、監(jiān)管和倫理專業(yè)知識的成員組成，旨在確定在細胞和基因治療領域使用和可能濫用擴大準入途徑中出現(xiàn)的實際、倫理和監(jiān)管問題。
盡管在維持臨床試驗的同時，如何為未經(jīng)批準的干預措施提供適當、有限的非試驗途徑的問題并不是美國獨有的，但工作組當前把美國作為研究基點。
ISCT成員也探討了歐盟內(nèi)部先進治療藥物醫(yī)院豁免的相關主題（參見：CAR-T上市不只有藥品一條路！“醫(yī)院豁免”通道更有助于快速和個性化的應用）。
工作組計劃在其工作過程中監(jiān)測與非試驗性準入相關的國際發(fā)展。
該工作組將研究如何最大限度地利用擴大準入帶來的機會，并將風險降至最低，并為細胞和基因治療利益相關者提供更多資源，以幫助確保擴大準入的使用符合患者以及細胞和基因治療行業(yè)的利益。
在這份初步的簡短報告中，工作組通過分析擴大準入的歷史并確定三個問題示例，為其未來的活動奠定了基礎。工作組預計隨著擴大準入用于基于研究細胞和基因的干預措施的增加和發(fā)展，這些問題都將會出現(xiàn)。
在美國，開發(fā)商可以通過兩種主要途徑向患者提供未批準產(chǎn)品的非試驗性使用途徑：相對較新的“試用權(quán)”途徑和長期以來的擴大使用途徑。
至少在最初，ISCT的工作組專注于將擴大準入用于基于細胞和基因的干預措施，因為這是更常用的途徑，也因為許多生物倫理學家和患者團體普遍認為，與“嘗試權(quán)”途徑相比，擴大準入為患者提供了更大的保護和益處，而不會顯著延遲準入。
擴大準入是指根據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》第360bbb節(jié)和FDA法規(guī)提供的非試驗性準入。本節(jié)要求FDA授權(quán)開發(fā)商銷售其未經(jīng)批準的用于治療目的的產(chǎn)品。根據(jù)將獲得服務的患者群體的規(guī)模，有三類擴展服務：(1)在緊急和非緊急情況下，針對一個或幾個患者的個人患者計劃；(2)中等規(guī)模的方案；以及(3)可用于大量患者的治療方案。
對于所有三個類別，當患者患有嚴重或直接威脅生命的疾病時，F(xiàn)DA將授權(quán)擴大準入的產(chǎn)品分銷，潛在利益證明潛在風險是合理的，并且擴大準入不會干擾臨床試驗。某些安全措施必須到位，包括機構(gòu)審查委員會授權(quán)進入(除了FDA的授權(quán))，獲得患者的知情同意并保留記錄。此外，還有針對每一類擴大準入的額外標準和保障措施。
FDA批準了絕大多數(shù)它收到的擴大準入申請。這些請求中的大多數(shù)是針對單個患者計劃的。例如，在2021財年，F(xiàn)DA生物制品評估和研究中心(CBER)批準了收到的417份申請中的411份(約99%) 。
在這417項請求中，408項(大約98%)是患者個人的請求。在ISCT的2022年年會上，F(xiàn)DA展示了由CBER組織和高級治療辦公室監(jiān)管的產(chǎn)品的數(shù)據(jù)，與CBER的總體數(shù)據(jù)一致，F(xiàn)DA批準了2021年組織和高級治療辦公室產(chǎn)品的99%的擴大準入請求。盡管不時有人提出對機構(gòu)延誤的擔憂，但該機構(gòu)對提交給藥物評估和研究中心的擴大準入申請進行了研究，發(fā)現(xiàn)擴大準入的決定通常在幾天內(nèi)做出——或在緊急申請的情況下在幾小時內(nèi)做出。
此外，F(xiàn)DA法規(guī)限制了申辦者對通過擴大準入提供的研究產(chǎn)品的收費。
對于個體患者計劃，主辦方可能只收取提供藥物的直接費用。直接成本包括與生產(chǎn)擴大用藥計劃所需藥品數(shù)量的原材料相關的成本。對于中等規(guī)模的患者群體和治療項目，主辦方可能還會收取與擴大準入項目相關的監(jiān)測和管理費用。雖然申辦者必須提交他們的成本文件，以獲得FDA對研究產(chǎn)品收費的授權(quán)，但FDA在評估這些文件時可能會面臨資源和專業(yè)知識的挑戰(zhàn)。此外，似乎很少有關于贊助商向患者收費的理由以及FDA如何評估這些理由的公開信息。
最后，需要注意的是，F(xiàn)DA沒有法定權(quán)力保證任何患者都能獲得所需的研究產(chǎn)品。FDA對擴展訪問計劃的授權(quán)允許開發(fā)商為這種訪問分發(fā)其產(chǎn)品，但是FDA不能強迫開發(fā)商具體地向任何個體患者提供擴展治療。這意味著開發(fā)商是決定準入的重要把關人，這一事實在政策討論中經(jīng)常被忽視，有時誤導性地將FDA框定為阻礙研究產(chǎn)品的準入。
如果僅僅從定義看，獲得未經(jīng)證實的產(chǎn)品對患者并無益處，可能會對患者造成身體和經(jīng)濟傷害的風險，如果患者及其親人花費大量精力獲得不能改善臨床結(jié)果的研究產(chǎn)品，還可能導致機會成本的付出。
但實際上，患者長期以來一直對獲得臨床試驗之外提供的未經(jīng)批準的產(chǎn)品感興趣，政府也長期以來一直對此持開放態(tài)度。
一直以來，F(xiàn)DA并不完全反對非試驗性準入。自從1962年FDA的現(xiàn)代藥物批準機構(gòu)成立以來，該機構(gòu)使用了各種非正式的程序來允許這種進入。20世紀70年代，F(xiàn)DA和美國國立衛(wèi)生研究院建立了“C組”計劃，為某些癌癥患者提供非試驗性治療。FDA隨后在1986年為HIV患者建立了一個類似的項目。
這些例子表明，社會認識到，除了臨床試驗外，獲取研究產(chǎn)品的一些有限機制可能是必要的，以平衡患者對獲取此類產(chǎn)品的興趣和開發(fā)關于安全性和有效性的嚴格信息的需要。擴大準入是FDA開發(fā)的一種機制，用于在保護臨床試驗的同時提供此類準入，該機構(gòu)于1987年首次正式建立非試驗準入法規(guī)。
然而，即便在1987年建立非試驗性治療獲取的法規(guī)，也不可避免地帶來關于如何適當?shù)卦试S獲取研究產(chǎn)品的爭論。患者、患者權(quán)益組織和政治組織一直在推動非試驗性準入的變革，F(xiàn)DA也一直在完善其擴大準入的方法。例如，在21世紀初，患者權(quán)益團體Abigail Alliance對FDA提起訴訟，聲稱患者有獲得研究藥物的憲法權(quán)利。根據(jù)歐洲人權(quán)法院的裁決，美國聯(lián)邦上訴法院駁回了這一主張。
然而，在該案之后，美國食品和藥物管理局在2009年更新了其擴大準入條例，以澄清其政策并解決各種問題。
自那時以來，該機構(gòu)一直在繼續(xù)努力改善擴大獲取程序以及醫(yī)生和患者對這些程序的體驗，包括通過發(fā)布指導文件來澄清機構(gòu)的立場，最大限度地減少個人患者請求所需的文書工作，創(chuàng)建一個名為Project Facilitate的試點項目，以幫助醫(yī)療保健專業(yè)人員提出腫瘤適應癥的擴大獲取請求，并將擴大獲取確定為該機構(gòu)神經(jīng)退行性疾病行動計劃的一個優(yōu)先事項。
在某些情況下，擴大準入似乎是一個有用的機制。通過擴大準入，患者接受了后來被批準為對其病情安全有效的研究干預措施的治療——在FDA和機構(gòu)審查委員會的監(jiān)督下提供了各種保護——如在批準前啟動的yescata(Kite Pharma，Santa Monica，ca，USA)(axicabtagene cilo lucel)的擴大準入計劃和Gleevec (Novartis，Basel，Switzerland)(伊馬替尼)的全球擴大準入計劃，其中患者經(jīng)歷了與支持藥物批準的臨床試驗中的患者相似的結(jié)果。
許多較大的擴大準入項目只有在得到FDA批準所需的安全性和有效性證據(jù)的臨床試驗完成或接近完成后才開始。
擴大準入計劃還允許患者在不符合放行標準的情況下保留對已批準產(chǎn)品的準入，如對已批準的lisocabtagene maraleucel產(chǎn)品Breyanzi(美國紐約州紐約市百時美施貴寶公司)的擴大準入計劃。
這類似于美國食品和藥物管理局如何利用擴大準入計劃來解決傳統(tǒng)藥物短缺，包括那些由生產(chǎn)實踐問題引起的短缺。此外，一些生物倫理學家認為，對于為罕見疾病患者開發(fā)干預措施的基因治療公司來說，擴大獲取途徑不僅是一種有價值的機制，而且這種開發(fā)商有道德義務至少仔細考慮這種機制。
盡管擴大基于研究細胞和基因的干預措施對患者來說可能是合適的(并可能對開發(fā)者有重要的好處)，但它也可能帶來困難的監(jiān)管、倫理和實踐問題。事實上，關于患者何時以及在何種情況下獲得未經(jīng)證實的干預措施是合適的持續(xù)激烈辯論強調(diào)了找到正確的方法是多么困難。在這里，我們提供了三個監(jiān)管、倫理和實踐問題的例子，雖然不一定是細胞和基因治療領域獨有的，但對該領域的發(fā)展特別相關。
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訪問與證據(jù)生成
非試驗性獲取未經(jīng)批準的細胞和基因治療產(chǎn)品的一個基本問題是，促進早期獲取和支持通過臨床試驗持續(xù)產(chǎn)生安全性和有效性證據(jù)之間不可避免的緊張關系。
這個挑戰(zhàn)對于細胞和基因治療領域來說既不是新的也不是特殊的。雖然加速或有條件的批準和非試驗性獲得未經(jīng)批準的產(chǎn)品是非常不同的監(jiān)管途徑，但前者出現(xiàn)的問題可能會影響后者的適當管理。
如前所述，允許有條件地批準有前途的治療方法，包括細胞和基因療法，可能會將資源和患者從更明確的臨床試驗中分流出來，讓患者獲得新的產(chǎn)品，但沒有清楚地了解風險效益比。
此外，F(xiàn)DA通過加速審批批準的藥物經(jīng)常缺乏臨床獲益的證據(jù)，因為后續(xù)的確認性試驗沒有進行或被延遲。
對基于細胞和基因的新型研究干預措施的非試驗性使用也可能出現(xiàn)類似的問題，特別是如果在臨床試驗完成之前廣泛采用了中等規(guī)?；虼笮晚椖?。當患者人數(shù)較少，招募足夠數(shù)量的研究參與者進行充分有力的臨床研究具有挑戰(zhàn)性，并且沒有既定的循證治療模式時，這一問題在罕見情況下可能尤為突出。
在人口較少的國家，非試驗準入項目可能會出現(xiàn)類似的問題，在這些國家，如果準入在試驗之外廣泛可用，即使是針對普通疾病的臨床試驗也可能面臨招募挑戰(zhàn)。在這種情況下，患者對獲得研究產(chǎn)品治療用途的興趣可能會嚴重干擾臨床試驗的招募。
隨著再生醫(yī)學領域的成熟，越來越多的細胞和基因治療產(chǎn)品進入臨床試驗，該領域解決這些問題并探索平衡患者利益和強大證據(jù)生成的選項至關重要。
例如，擴大臨床試驗的資格標準，正如癌癥藥物臨床試驗所建議的那樣，可以緩解非試用訪問的需要。盡管非試驗性準入主要集中于研究產(chǎn)品的治療用途，但盡可能收集可靠的臨床結(jié)果真實數(shù)據(jù)的選擇值得考慮。這可能需要激勵和機制來協(xié)調(diào)治療醫(yī)生、產(chǎn)品開發(fā)商和監(jiān)管機構(gòu)的努力，包括開發(fā)適當管理的患者登記冊，以及護欄，以確保這些數(shù)據(jù)得到明智的使用，其收集和使用不會取代精心設計和精心進行的臨床試驗。
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擴大準入作為商業(yè)化的途徑
對于細胞和基因治療領域來說，另一個重要的問題是確保開發(fā)者能夠提供對未經(jīng)批準的產(chǎn)品的適當?shù)姆窃囼炐灾委?，而不允許這種治療被用作商業(yè)化的手段。
如前所述，F(xiàn)DA法規(guī)通常只允許申辦者收回與通過擴大準入提供的研究產(chǎn)品相關的有限成本。盡管如此，出于各種原因，擴大準入可能會為那些沒有足夠令人信服的安全性和有效性數(shù)據(jù)的公司提供商業(yè)機會，以獲得其研究產(chǎn)品的上市前授權(quán)。
盡管FDA法規(guī)限制了研究產(chǎn)品的收費，但該法規(guī)并未明確涵蓋擴大使用范圍的患者可能需要的額外醫(yī)療服務收費。例如，擴展治療的患者可能要為護理、儀器和設備使用、臨床程序和與藥房相關的活動付費。此外，盡管FDA法規(guī)禁止宣傳研究產(chǎn)品安全有效，關于何時從真正的科學交流跨越到產(chǎn)品推廣，有相當多的爭論。這一監(jiān)管模糊的領域可能會為擴大準入計劃和產(chǎn)品的公眾陳述打開大門，這可能會對FDA采取行動構(gòu)成挑戰(zhàn)，但似乎有些促進作用。
因此，有理由認為，申辦者可以提供研究產(chǎn)品的使用權(quán)，做出陳述，在產(chǎn)生獲得這種產(chǎn)品的實質(zhì)性需求方面發(fā)揮作用，然后收取患者可能需要自掏腰包支付的可觀費用，因為公共和私人保險公司可能不支付與未經(jīng)批準的干預措施相關的護理。
有報告表明，通過擴大獲取途徑獲得基于研究細胞的產(chǎn)品時，患者被收取此類費用的情況可能已經(jīng)存在。此外，據(jù)報道，至少有一家美國上市公司似乎計劃大規(guī)模開發(fā)這種商業(yè)模式，建立一個輸液診所鏈，據(jù)信這將擴大基于研究細胞的干預措施的使用范圍，有興趣為他們的自閉癥孩子提供臍帶血產(chǎn)品的父母構(gòu)成了該行業(yè)的一個潛在客戶類別。
雖然在某些情況下，以這種方式使用擴大的獲取途徑可能是合適的，但這種商業(yè)模式也提出了重要的問題，即夸張、希望、不切實際的期望和徹底的絕望是否會導致患者及其親人被企業(yè)利用，這些企業(yè)尚未徹底證明其基于細胞的干預措施對特定適應癥是安全有效的。這種令人擔憂的情況的可能性引發(fā)了關于細胞和基因治療領域如何防止這種負面結(jié)果的問題。
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擴大獲取機會的公平性
對細胞和基因治療領域至關重要的問題的第三個例子是如何公平地擴大對研究產(chǎn)品的獲取。
美國的醫(yī)療保健系統(tǒng)在獲得醫(yī)療服務和獲得醫(yī)療服務的結(jié)果方面存在著巨大的差異。
通過擴大獲取途徑獲取未經(jīng)證實的產(chǎn)品(根據(jù)定義，這些產(chǎn)品對患者沒有益處)不應被理解為等同于獲取經(jīng)證實的療法。
與此同時，擴大準入或其他非試驗性準入途徑的使用可能會加劇美國和其他地方現(xiàn)有的社會和經(jīng)濟差距或?qū)@種差距的看法。有限的數(shù)據(jù)(來自單個公司的經(jīng)驗)表明，高收入國家的患者提出的對未批準產(chǎn)品的非試驗性準入請求不成比例。甚至在一個國家內(nèi)，社會經(jīng)濟地位較高的患者(或未成年患者的父母)也可能更了解獲取途徑的選擇，或更有可能要求并成功獲得研究產(chǎn)品的非試驗性獲取途徑，或兩者兼而有之。
即使美國食品和藥物管理局對通過擴大準入提供的研究產(chǎn)品的收費有限制，即使開發(fā)商只收取直接費用(而不收取任何醫(yī)療服務費用)，患者也可能因干預本身以及旅行或長期缺勤而產(chǎn)生大量費用。
醫(yī)療眾籌(在諸如www.gofundme.com和臉書)是近年來出現(xiàn)的一種籌集資金的策略，目的是通過擴大獲取途徑來獲取研究產(chǎn)品，并支付與在臨床試驗中獲取這些產(chǎn)品相關的未報銷費用，然而，研究發(fā)現(xiàn)，如果醫(yī)療眾籌活動由那些已經(jīng)有良好關系的人領導或代表他們進行，能夠精心制作令人信服的個人故事，并能夠產(chǎn)生有利的新聞媒體報道和相應的公眾支持，則更有可能取得成功。因此，眾籌的做法最終無助于解決問題，反而可能進一步加劇現(xiàn)有的差距。
除了關于擴大準入計劃內(nèi)公平準入的問題之外，開發(fā)商關于是否創(chuàng)建擴大準入計劃的決定可能涉及公平考慮。
因為產(chǎn)品開發(fā)商必須同意提供研究產(chǎn)品，他們是任何擴大準入申請的關鍵合作伙伴。
當考慮擴大準入計劃時，他們必須平衡多種考慮因素，包括成本(即使開發(fā)商選擇向患者收費，其中一些也可能無法完全收回)、研究產(chǎn)品的可用供應、生產(chǎn)能力以及在非試驗基礎上提供研究產(chǎn)品的準入是否會對他們正在進行或打算進行的臨床試驗產(chǎn)生不利影響。他們還必須權(quán)衡與其決策相關的潛在積極和消極的公共關系因素。一方面，公司可能從研究產(chǎn)品的實際或感知的利益中受益。另一方面，盡管擴大準入方面的不利事件很少會產(chǎn)生任何監(jiān)管影響，公司的公眾形象也可能因這種損害引起的負面宣傳而受到重大損害。一些公司已經(jīng)成為高度可見的公眾運動的主題，在這些運動中，患者或倡導團體向它們施壓，要求它們提供研究產(chǎn)品。
所有這些因素可能會影響公司對擴大準入計劃的判斷，總的來說，是有益于患者還是帶來太多風險，并可能導致產(chǎn)品開發(fā)和可能的監(jiān)管批準的延遲。對于可能專注于開發(fā)單一新產(chǎn)品的小型生物技術公司來說，解決這些問題可能特別具有挑戰(zhàn)性，而大型制藥公司則擁有更大的產(chǎn)品組合、更多的資金儲備和人員，以及公共關系官員來處理公共活動和其他宣傳工作。
在某些情況下，非試驗性獲取未經(jīng)批準的產(chǎn)品有可能成為重病和絕癥患者獲得基于研究細胞和基因的干預措施的適當途徑。
對于患有罕見疾病且很少有機會參與臨床研究的患者來說，擴大研究產(chǎn)品的使用范圍尤為重要。
我們的工作組希望為確保在適當?shù)那闆r下以公平的方式擴大準入機會的努力作出貢獻。
然而，我們也認識到，特別是在不斷變化的監(jiān)管和商業(yè)環(huán)境中，關于非試驗性獲取未經(jīng)批準的基于細胞和基因的干預措施的發(fā)展，如擴大獲取可能用于商業(yè)活動的方式，值得認真考慮。
以美國的擴大準入為起點，我們計劃與細胞和基因治療領域的其他參與者合作，制定體現(xiàn)可及性和公平價值的指南，同時最大限度地降低擴大準入的有問題使用的風險（會破壞臨床研究或可能導致未經(jīng)證實的干預措施的商業(yè)化以及對患者及其親人的可能傷害）。
來源：細胞plus
