固體制劑是藥品三種形態(tài)之一，其質(zhì)量直接影響到人們身體健康。為了提高藥物固體制劑質(zhì)量，需不斷改進(jìn)固體制劑制藥工藝技術(shù)，解決各種問題。為此，文章分析了固體制劑的應(yīng)用價(jià)值、常見工藝以及制藥工藝改進(jìn)措施，希望為固體制劑制藥質(zhì)量的進(jìn)一步提升提供支持。
在醫(yī)藥制造生產(chǎn)技術(shù)中，制藥工藝是關(guān)鍵構(gòu)成部分，藥物常見劑型包括粉末、液體與固體，不同的藥物劑型對(duì)最終的臨床效果不一樣；同時(shí)，所用的制備工藝和輔料不同，相同藥物的藥效也有著明顯的差異，為此，對(duì)固體制劑的制藥工藝技術(shù)進(jìn)行了分析。其一，與其他藥物制劑形態(tài)相比，固體制劑的物理穩(wěn)定性更強(qiáng)，便于制作與存放，藥物受到外界環(huán)境與包裝材料的影響更??；其二，固體藥劑制作成本相對(duì)較低，對(duì)運(yùn)輸工具的要求低，降低了運(yùn)輸成本，總體上減少了藥物成本；其三，患者外出攜帶固體藥物制劑更方便。散劑是將藥物和輔助藥物粉碎、混合后得到的粉末狀藥物。生產(chǎn)中，需要將藥材粉碎，再篩除劣質(zhì)藥物成分，將輔助藥材加入優(yōu)質(zhì)藥材粉末中，攪拌均勻，確定藥物劑量，最后對(duì)藥品的劑量、成分等嚴(yán)格檢查后進(jìn)行包裝。和其他藥物劑型相比，散劑藥物較適合兒童服用，其缺陷是容易出現(xiàn)服用藥物劑量過高情況，而且受到外部環(huán)境的影響更大，容易受潮。需要先處理藥材與輔料，可采取的顆粒制劑工藝包括直接成型、濕法成型和干法成型。１）直接成型：以濕法成型技術(shù)為基礎(chǔ)，預(yù)熱干燥藥劑成分，再完成潤(rùn)濕劑添加，讓其變成軟質(zhì)藥劑，可同時(shí)應(yīng)用軟材、干燥、造粒步驟；２）濕法成型：需將適量輔料成分和特殊黏合劑混入藥品中，攪拌均勻后添加潤(rùn)濕劑，使用藥物成型設(shè)備將藥物擠壓成型，干燥處理藥物后完成包裝，此方法優(yōu)點(diǎn)是有更高的成型率；３）干法成型：在干燥浸膏粉中放入適量輔料，充分?jǐn)嚢杈鶆?，利用壓力設(shè)備將其制作成顆粒形狀，該方法使用中需面臨較多不確定因素，導(dǎo)致藥品的成型率降低。不同類型的膠囊制劑使用的具體制備工藝技術(shù)不相同，主要有：１）軟膠囊：需使用特質(zhì)軟質(zhì)膠囊，包裹藥劑成分；２）硬膠囊：需使用空心膠囊材料，將藥劑成分加入其中；３）腸溶膠囊：膠囊材料使用軟和硬膠囊的特殊材料制備，在胃部藥劑外殼并不會(huì)溶解，而是在腸道中溶解，釋放出的成分也會(huì)對(duì)人體有好處［２］。固體制劑制藥流程、要點(diǎn)及現(xiàn)狀
多數(shù)制藥企業(yè)在固體制劑制藥中常采用的流程如圖１ 所示。先粉碎藥物原料，篩網(wǎng)篩選，二次粉碎不達(dá)標(biāo)的藥物材料。直接封裝粉碎后的顆粒，可得到藥物散劑；若干燥、造粒處理粉碎后的顆粒，可獲得顆粒制劑；壓縮粉碎后的顆粒，可獲得藥物片劑；若將粉碎之后的藥物顆粒分裝到膠囊中，就可獲得膠囊制劑。制藥工藝中有很多參數(shù)都會(huì)影響到固體制劑，如物料的混合程度、填充性與流動(dòng)性。
多數(shù)制藥企業(yè)在固體制劑制藥中常采用的流程如圖１ 所示。先粉碎藥物原料，篩網(wǎng)篩選，二次粉碎不達(dá)標(biāo)的藥物材料。直接封裝粉碎后的顆粒，可得到藥物散劑；若干燥、造粒處理粉碎后的顆粒，可獲得顆粒制劑；壓縮粉碎后的顆粒，可獲得藥物片劑；若將粉碎之后的藥物顆粒分裝到膠囊中，就可獲得膠囊制劑。制藥工藝中有很多參數(shù)都會(huì)影響到固體制劑，如物料的混合程度、填充性與流動(dòng)性。藥物溶出速度是制備固體制劑中需要重點(diǎn)考慮的內(nèi)容，該因素也會(huì)對(duì)人體服用藥物后的藥物吸收速率產(chǎn)生直接影響。在固體制劑溶出速度計(jì)算中，常采用 Ｎｏｙｅｓ－Ｗｈｉｎｅｙ 方程，在該公式中，固體制劑表面藥物濃度用 Ｃｓ 表示，固體制劑主體藥物濃度用 Ｃ 表示。具體的方程式為：假設(shè)藥物擴(kuò)散的方式是從表面到邊界，就可獲得藥物溶出速度相關(guān)模型。公式中藥物擴(kuò)散系數(shù)采用 Ｋ 表示，常系數(shù)用 Ｄ 表示，固定制劑邊界厚度用 σ 表示，藥物溶出總量用 Ｖ 表示，固體實(shí)際溶出界面的面積用 Ｓ 表示。想要改善藥物溶出速度，可采取的措施包括：第一，讓固體制劑溶出界面面積擴(kuò)大，同時(shí)也讓藥物顆粒直徑縮?。坏诙?，促進(jìn)藥物擴(kuò)散系數(shù)的增大，強(qiáng)化攪拌方式，降低擴(kuò)散邊界厚度，促進(jìn)藥物擴(kuò)散系數(shù)增加；第三，促進(jìn)藥物溶解度、晶型、溫度改變，促進(jìn)藥物溶解率提升。３.３ 固體制劑制藥工藝技術(shù)現(xiàn)狀固體制劑需固定藥品原材料，這就需要使用到黏合性材料，如果制藥材料本身的黏合效果較好，可以進(jìn)一步優(yōu)化制藥效果。但現(xiàn)有固體藥物制劑制作中，一些小型制藥企業(yè)在選擇原材料時(shí)，對(duì)黏合材料的重視程度不足，影響了固體制劑質(zhì)量［３］。固體制劑和藥物其他形態(tài)相比，需要更復(fù)雜的制備工藝，且藥劑質(zhì)量受多種因素綜合影響。如：固體制劑制藥中常發(fā)現(xiàn)藥品混合度較差、松落等，這些問題都會(huì)對(duì)藥物含量、藥效等產(chǎn)生不利影響，影響了藥物效果。在制備過程中的問題主要有以下幾點(diǎn)：首先是原料與敷料混合不夠均勻。在制備原粉含量比較低或者復(fù)方制劑過程中，不同原粉混合或者原粉與敷料混合的均勻程度會(huì)對(duì)固體藥品的質(zhì)量產(chǎn)生影響。如果混合不均勻，會(huì)導(dǎo)致不同制劑單位中的藥品活性組分存在顯著差異?；颊咴诜昧顺煞只旌喜痪鶆虻乃幤泛?，會(huì)出現(xiàn)體內(nèi)血藥濃度忽高忽低情況，尤其是對(duì)于治療窗比較窄的藥物，甚至還有可能會(huì)導(dǎo)致患者中毒。成分混合不均勻還會(huì)影響后續(xù)制備。比如在灌裝膠囊過程中，可能會(huì)出現(xiàn)粉體無法流動(dòng)、壓片中裝量相差較大、硬度不均勻、黏沖澀沖等問題，制備的成品藥物均勻度差，達(dá)不到規(guī)定的標(biāo)示量。其次是藥品制備干燥環(huán)節(jié)出現(xiàn)可溶性成分遷移問題。采用濕法制備顆粒藥物時(shí)，制粒之后的干燥環(huán)節(jié)十分關(guān)鍵。該步驟會(huì)對(duì)成品藥物的水分含有情況產(chǎn)生影響，從而影響產(chǎn)品穩(wěn)定性與產(chǎn)品后續(xù)壓片工藝。必須控制好藥品的干燥過程。如果顆粒藥品中的水分?jǐn)U散到外部，水溶性成分也隨之到顆粒外表面。在結(jié)束了藥品干燥環(huán)節(jié)后，水溶性成分就停留在顆粒外表，影響到顆粒內(nèi)外含量均勻程度。如果無法遏制此類問題，便會(huì)引起有色片劑出現(xiàn)色板、制劑含量不均勻等問題。最后是片劑藥品硬度過低。在制備片劑固體藥品中，若片劑硬度不夠，會(huì)影響到產(chǎn)品質(zhì)量。硬度低會(huì)引起藥片磕邊、松片問題，在之后的包衣環(huán)節(jié)與運(yùn)輸中都可能產(chǎn)生片劑磕邊、麻面或者斷裂等情況。過低的片劑硬度，也會(huì)影響藥物溶出度和在患者體內(nèi)的釋放效果，引起他體內(nèi)血液濃度曲線差異。藥品過度包裝問題會(huì)導(dǎo)致藥品價(jià)格大幅度上漲。在藥品藥效無顯著改變、價(jià)格增速過快的情況下，必然會(huì)影響到消費(fèi)者的購(gòu)買決策，繼而影響固體制劑銷量。過度包裝，不僅導(dǎo)致資源浪費(fèi)，還會(huì)影響品牌形象。使用的包裝材料降解過程緩慢，危害到周邊環(huán)境。以固體制劑中常見的粉劑為例進(jìn)行設(shè)計(jì)，散劑是粉碎藥物原材料和輔料后，充分混合均勻后可得到粉末狀制劑。散劑的優(yōu)點(diǎn)是見效快、分散速度快，適合嬰幼兒人群。散劑的整體制藥流程優(yōu)化措施，需在原有的流程中開展全過程質(zhì)量監(jiān)管，即從藥物的原材料選擇、粉碎、混合等全過程中都做好質(zhì)量控制和檢測(cè)工作［４］。如圖２ 所示。
除了做好整個(gè)固體制劑制藥中每個(gè)環(huán)節(jié)的全過程質(zhì)量監(jiān)督、控制，還要對(duì)加工環(huán)節(jié)的技術(shù)進(jìn)行優(yōu)化。如：１） 粉碎環(huán)節(jié)：綜合應(yīng)用壓縮力、彎曲力、剪切力、沖擊力等多樣化的粉碎方法，還可結(jié)合外部環(huán)境條件，選擇干法、濕法、低溫等粉碎方法；２）過篩環(huán)節(jié)：嚴(yán)格遵照我國(guó)藥物顆粒制定的規(guī)范，應(yīng)用編織篩、沖眼篩等方法，將藥物篩成標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的細(xì)粉、粗粉；３）混合環(huán)節(jié)：該環(huán)節(jié)中需要加入一些輔料和助劑，如矯味劑、著色劑等。常見混合方式有擴(kuò)散、對(duì)流和剪切方式。黏附性、流動(dòng)性、形態(tài)與密度等都是影響混合效果的因素。想提升混合均勻度，可采用優(yōu)化分組配比方式實(shí)現(xiàn)；４） 包裝環(huán)節(jié)。常采用抽樣檢測(cè)方法，我國(guó)規(guī)定樣本數(shù)量中問題數(shù)量不得超過 ０．０１％，否則可認(rèn)為藥物加工工序有較多問題。為保障固體制劑藥品質(zhì)量，需選擇黏合性更高的藥材，為藥品制藥成功率的提升提供支持。想要選擇合理的藥材原材料，需做到：１）全面分析藥品治療的疾病情況；２）對(duì)藥品干濕度進(jìn)行檢查，確保黏合度合理；３）輔料選取注意不能和藥材本身產(chǎn)生不良反應(yīng)；４）藥材的存放溫度、濕度合理，避免藥材在過高溫度環(huán)境下，藥效流失，甚至變性；５） 藥物配方要得到合理控制。比如鈣爾達(dá)膠囊的配置，需要開展不同的實(shí)驗(yàn)，以確保藥材中各種成分、溫度等達(dá)到最優(yōu)狀態(tài)［５］。４.３ 加大對(duì)固體制劑質(zhì)量檢測(cè)力度固體制劑包含的具體種類不同，采用的質(zhì)量檢測(cè)方法也不相同，應(yīng)當(dāng)做到質(zhì)量的全方位、針對(duì)性檢測(cè)。以固體制劑中的顆粒劑質(zhì)量檢查為例，檢測(cè)內(nèi)容與標(biāo)準(zhǔn)如表１ 所示。表１ 顆粒劑質(zhì)量檢查內(nèi)容和標(biāo)準(zhǔn)
其他固體制劑類型的藥物也應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)，避免制備藥品過程中出現(xiàn)質(zhì)量問題，影響到后續(xù)藥品的銷售和藥效。同時(shí)針對(duì)固體制劑制備中的質(zhì)量控制方面相關(guān)問題，如材料混合不均勻、藥品干燥中可溶性成分遷移以及片劑硬度低等質(zhì)量問題，也需采用對(duì)應(yīng)改善措施。主要包括以下幾點(diǎn)：首先，改善原輔材料混合均勻度。尋找導(dǎo)致混合均勻度比較差的原因，制定對(duì)應(yīng)措施。第一，先考慮原料與敷料的形態(tài)、粒徑大小、分布密度等是否有較大的差異。若原輔料的化學(xué)性質(zhì)相差過大，會(huì)影響混合均勻程度。若情況必要，還可微粉化處理原輔料，縮小原輔料間的化學(xué)性質(zhì)差異。第二，篩選與優(yōu)化混粉的參數(shù)，需要從混合設(shè)備、轉(zhuǎn)速、時(shí)間等多方面篩選。在確定混合時(shí)間長(zhǎng)短時(shí)，應(yīng)綜合考慮顆粒強(qiáng)度和混合均勻程度要求，時(shí)間太短達(dá)不到混合要求，時(shí)間太長(zhǎng)又可能損傷顆粒，也有可能導(dǎo)致分層，讓原本的藥物混合程度變得更差。選擇混合轉(zhuǎn)速時(shí)，必須考慮到混合器中原輔料的流動(dòng)性，若轉(zhuǎn)速太低，難以流動(dòng)混合；轉(zhuǎn)速太高，又會(huì)因?yàn)殡x心力問題，同樣無法混合均勻。最后，應(yīng)當(dāng)選擇合適的混合設(shè)備，如高效三維混合機(jī)效果就好于二維混合機(jī)。其次，解決干燥中可溶性成分遷移措施。可選擇微波加熱方法，能更好保障顆粒的外部與內(nèi)部受熱一致，降低可溶性成分遷移。顆粒內(nèi)部發(fā)生的遷移，并不會(huì)明顯影響到片劑的均勻程度，但顆粒中的遷移會(huì)對(duì)含量均勻度產(chǎn)生較大影響。尤其是采用廂式干燥方法，影響更明顯?？筛某闪骰哺稍锓椒?，濕顆粒都是流化運(yùn)動(dòng)，彼此間的接觸較少，可降低可溶性成分遷移發(fā)生率。另外，為了避免這類成分以后導(dǎo)致片狀制劑表面出現(xiàn)“色斑”，根本的解決方法是選擇具有不溶性特點(diǎn)的色素。以板藍(lán)根含片制備流程為例，需經(jīng)過切片、提取與濃縮、醇沉、濃縮收膏、浸膏干燥、稱量配重、制粒、干燥、總混和壓片多個(gè)環(huán)節(jié)，要制備高質(zhì)量的含片，需要控制好每個(gè)環(huán)節(jié)的工作質(zhì)量。在浸膏干燥環(huán)節(jié)，使用水分測(cè)定法，監(jiān)測(cè)干浸膏的含水量，水分需控制在３％ ～ ６％，同時(shí)還需觀察是否有焦屑等異物，確保每克浸膏包含的靛玉紅量超過 １８ μｇ。最后，改進(jìn)片劑硬度低措施。先分析導(dǎo)致片劑硬度低的原因，再確定改進(jìn)措施。具體包括：第一，原輔料有較大的彈性，可塑性比較差。需要添加有較強(qiáng)可塑性的輔料，降低原料彈性程度。第二，潤(rùn)滑劑。使用的硬脂酸鎂等可能會(huì)影響硬度，尤其是較大程度影響到可壓性淀粉敷料的相關(guān)藥片中，可降低該潤(rùn)滑劑的使用量，或者更換潤(rùn)滑劑。第三，水分。物料本就含水量較少，又過度干燥，會(huì)增加物料彈性，水分含量應(yīng)保持適中。第四，黏合劑。使用量或者種類不當(dāng)都可能導(dǎo)致顆粒變松，可增加黏合劑使用量或者選擇其他類型。制藥行業(yè)要實(shí)現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展，需要控制好固體制劑生產(chǎn)中的資源浪費(fèi)問題，適度包裝。比如鋁塑材料是常見的固體藥劑包裝材料，在之后選擇包裝材料時(shí)，可將材料產(chǎn)生的環(huán)境污染程度考慮在內(nèi)，選擇可降解、后期容易處理的材料，在確保藥品質(zhì)量不受到影響的情況下，減少藥品包裝材料對(duì)環(huán)境產(chǎn)生的危害。固體制劑廢棄物處理應(yīng)當(dāng)綜合應(yīng)用先進(jìn)的固體廢棄物處理技術(shù)，包括：１）綜合處理技術(shù)。氨基酸發(fā)酵菌渣可以用作有機(jī)肥原料、飼料添加劑；維生素發(fā)酵菌渣，在高效脫水、烘干后也可用作飼料添加劑原料；生產(chǎn)提取類藥品中所產(chǎn)生的藥物殘?jiān)?，可以發(fā)揮水的溶劑作用，用于有機(jī)肥料原料。２）發(fā)酵菌渣處理方法。嚴(yán)格按照國(guó)家規(guī)定，像生產(chǎn)降糖類、生物技術(shù)合成氨基酸、他汀類降脂藥物過程中的培養(yǎng)基廢棄物需納入危險(xiǎn)廢物中處置。別的菌渣類型，可作為單細(xì)胞蛋白生產(chǎn)原料。鼓勵(lì)制藥企業(yè)積極開展綜合利用、無害化處理抗生素菌渣的創(chuàng)新研究，比如：研究菌渣滅火干燥技術(shù)等。３）污泥處理方法。在處理固體制劑生產(chǎn)中廢水處理后的剩余污泥問題，可采用污泥脫水技術(shù)，像濃縮、真空脫水和干化等。可采用濃縮聯(lián)合一般壓濾技術(shù)和干化技術(shù)，可將初始的 ９９％以上含水率降低到 ９７％左右，經(jīng)過壓濾和干化后，含水率直接降到 ２０％左右。綜上，固體制劑制藥工藝流程繁瑣，技術(shù)復(fù)雜，實(shí)際制備中存在一些問題。研究中分析了固體制劑制藥工藝流程常見問題，同時(shí)提出針對(duì)性改進(jìn)措施，希望為提升固體制劑制藥工藝技術(shù)水平提供一些參考。
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